A formação artística de Botero foi autodidata, embora tenha frequentado a Academia San Fernando, de Madrid, e a Academia San Marcos, de Florença. Suas primeiras obras conhecidas são as ilustrações que publicou no suplemento literário do jornal El Colombiano, de sua cidade natal.
Aos 19 anos viajou para Bogotá, onde apresentou sua primeira exposição individual de aquarelas, guaches, tintas e pinturas a óleo na Galeria Leo Matiz, e com os lucros viveu algum tempo em Tolú. Em sua estada ali, produziu a pintura a óleo "Frente al mar", com a qual conquistou o segundo prêmio de pintura no 9º Salão Anual de Artistas Colombianos.
Seu momento de descoberta veio em 1956, quando morava na Cidade do México: o artista pintou um bandolim com um orifício sonoro incomumente pequeno, fazendo com que o instrumento assumisse proporções exageradas. Botero ficou entusiasmado com essas possibilidades aparentemente novas e isso desencadeou sua exploração do volume das figuras ao longo da vida.
Em 1977, expôs pela primeira vez os seus trabalhos no Grand Palais de Paris e, em 1978, Fernando Botero pintou sua própria arte pastiche (reinterpretação de uma obra existente) intitulada "Monalisa". A obra no estilo característico do "boterismo" homenageou uma das mais famosas pinturas a óleo ocidentais criada por Leonardo da Vinci.
Foi também um escultor talentoso que criou formas que parecem ser uma extensão de suas obras bidimensionais. As peças escultóricas de Botero podem ser encontradas nas ruas de Medellín, Nova York, Paris, Barcelona, ????Madrid e Jerusalém, entre outras.
*Com informações da agência de notícias Télam